Este artículo ha sido publicado en la revista médica alemana “Deutsches Ärzteblatt”, números 35 y 36, 112° año de publicación, 31 de agosto de 2015, A1426, A1427, A3.

 

Reemplazo valvular aórtico

Una opción terapéutica para los pacientes jóvenes

Las válvulas cardíacas descelularizadas obtenidas de donantes humanos pueden constituir una alternativa si existen contraindicaciones para la implantación de válvulas mecánicas.

 

La elección de una prótesis valvular apropiada sigue siendo un dilema, especialmente,  en concreto para los pacientes jóvenes con indicación de sustitución valvular aórtica. Por una parte, la alta esperanza de vida es un argumento contra la implantación de protésis valvulares biológicas trayendo consigo reintervenciones quirúrgicas previsibles; por  otra, los pacientes desean cada vez más evitar los anticoagulantes cuya toma permanente es necesaria si el paciente lleva implantada una prótesis mecánica. Además pueden ocurrir complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas aun cuando la toma de anticoagulantes esté estrechamente controlada y realizada de manera consecuente (hasta un 4,5 % por paciente-año). Por eso, la toma de anticoagulantes durante varias décadas representa un riesgo significativo para los pacientes jóvenes (1).

Durante los últimos diez años, se ha intentado desarrollar, mediante métodos de ingeniería tisular (IT) cardíaca, válvulas cardíacas que ya no conllevan dichos inconvenientes. Hay dos técnicas principales en el marco de la ingeniería tisular (IT) cardíaca: las válvulas completamente artificiales compuestas por matrices poliméricas que se pueden o no colonizar con células madre. Sin embargo, dichas matrices poliméricas artificiales no muestran (todavía) una resistencia permanente, por lo cual siguen en fase de experimentación animal (2). La segunda técnica consiste en tomar como punto de partida para la ingeniería de tejidos (IT) las matrices biológicas ya existentes de válvulas cardíacas procedentes tanto de animales donantes como de donantes humanos. Los enfoques en los cuales se utilizaba esta segunda técnica han mostrado mejores resultados que los enfoques en los que se aplicaban las matrices poliméricas artificiales.

 

Las condiciones más importantes: la estabilidad mecánica y la durabilidad permanente

 

Se han desarrollado métodos de descelularización, basándose en la utilización de enzimas, o de detergentes, que llevan a una reducción masiva de los antígenos del donante. En cuanto a los aspectos más importantes, o sea la estabilidad mecánica y la durabilidad permanente de la matriz de colágeno que permanece tras el proceso de descelularización, los resultados de las válvulas cardíacas descelularizadas obtenidas de donantes humanos (matrices alogénicas) casi se corresponden con los de las válvulas cardíacas humanas naturales. Las matrices de origen animal (matrices xenogénicas) parecen ser un poco menos estables y requieren refuerzos externos adicionales. Otro inconveniente de las matrices de origen animal es que el colágeno animal conserva su inmunogenicidad aun después del procedimiento de descelularización (3).

En los comienzos del desarrollo de las válvulas cardíacas mediante ingeniería tisular se realizaban grandes esfuerzos en investigación para la colonización in vitro de la matriz, ya sea ésta de origen artificial o biológico, porque en aquel entonces se creía que la colonización con células madre autólogas era esencial para la integración de las válvulas construidas. No obstante, se ha abandonado ese laborioso proceso preimplantatorio que engloba la extracción de las células madre así como su incubación en un biorreactor pulsátil durante varias semanas y que además puede conllevar contaminaciones bacterianas llevando a la pérdida de implantes. En el curso de varios ensayos de larga duración con modelos animales, algunos equipos de trabajo observaron además una recolonización espontánea con diferentes tipos de células propias del cuerpo. Dichas células propias del cuerpo provienen de la luz del vaso, pero predominantemente de la túnica adventicia. Por lo tanto, la recolonización espontánea con células puede posibilitar la regeneración de la matriz (4).

Desde 1996, un equipo dirigido por el médico y profesor Prof. Dr. med. Axel Haverich de la Escuela de Medicina de Hannover (Alemania) está trabajando en diversos métodos de descelularización de válvulas cardíacas de donante humano (homoinjertos). Desde hace más que 50 años se están utilizando los homoinjertos para sustituir válvulas aórticas y muestran los mejores resultados hemodinámicos en comparación con todos los demás tipos de reemplazos valvulares que existen. La matriz que resulta de la descelularización de una válvula cardíaca humana tiene muy buena estabilidad mecánica y debido a sus características plásticas es perfectamente apta para la implantación quirúrgica.

El procedimiento de descelularización mediante el lauril sulfato sódico y el desoxicolato de sodio lleva a una eliminación casi completa de los antígenos del donante. Es decir que así se elimina un 99 % del ADN del donante. Después de implantar una válvula cardíaca descelularizada de este tipo, apenas se han podido demostrar reacciones celulares o reacciones antígeno-anticuerpo en el receptor (5, 6).

Pueden considerarse como excelentes los resultados clínicos de las válvulas cardíacas descelularizadas a pesar de que el período de seguimiento todavía sea relativamente corto. Las válvulas pulmonares descelularizadas para el reemplazo valvular pulmonar parecen ser mejores que los homoinjertos criopreservados que son el actual estándar de referencia (7, 8). Desde el año 2005, más de 120 válvulas pulmonares descelularizadas han sido implantadas y hasta la fecha ninguna de estas mismas ha sido explantada por degeneración. El período total de observación comprende 430 pacientes-año (9). Desde el año 2008, se han implantado 59 válvulas aórticas cuyo período total de observación asciende a 120 pacientes-año.

 

Implantación como reemplazo de la raíz aórtica

 

Las válvulas aórticas descelularizadas parecen una alternativa muy prometedora en particular para los niños, los pacientes jóvenes así como en los pacientes con contraindicaciones para otros tipos de reemplazos valvulares (véase la tabla y también el vídeo de una paciente que pudo tener su segundo bebé gracias a la implantación de una válvula aórtica descelularizada: Vídeo).

La implantación se efectúa como un reemplazo de la raíz aórtica con reimplantación de coronarias, lo que hace la intervención más exigente desde el punto de vista técnico que una implantación en posición supra-anular, o bien intra-anular. Sin embargo, las válvulas aórticas generadas mediante ingeniería tisular (IT) destacan por su mejor hemodinámica: el área media de apertura valvular es de 2,8 ± 0,3 cm2 en estas válvulas áorticas generadas mediante ingeniería tisular (IT) cuyo tamaño medio es de 22,4 ± 3,9 mm, mientras que el área media de apertura valvular de una válvula aórtica biológica de origen xenogénico cuyo tamaño es de 23 mm oscila entre unos 1,7 y 2,0 cm2 (10).

Los homoinjertos descelularizados ofrecen la posibilidad de tratar las situaciones anatómicas difíciles que resulten de anteriores intervenciones quirúrgicas, o bien de cardiopatías congénitas. Con ellos también es posible efectuar un reemplazo simultáneo de la aorta ascendente dilatada (véase la figura 1 d).

El procedimiento de descelularización se lleva a cabo en las salas blancas de la compañía Corlife oHG (sociedad colectiva de Derecho alemán), una pequeña compañía start-up que se ha especializado entre otras cosas en la preparación de tejidos (página web en inglés: www.corlife.eu). A partir del año 2010, la compañía Corlife ha puesto en marcha la autorización para la utilización de homoinjertos descelularizados para sustituir válvulas cardíacas. En agosto de 2013, el Instituto Paul Ehrlich autorizó en su función de autoridad competente, la aplicación de la “válvula pulmonar descelularizada de donante humano, Espoir PV” y en julio de 2015 la de la “válvula aórtica descelularizada de donante humano, Arise AV”. La compañía Corlife estableció convenios de cooperación con diferentes bancos de homoinjertos y también con diversas clínicas a fin de que los pacientes en necesidad tengan mejor acceso a los homoinjertos descelularizados. Paralelamente y a nivel europeo, se están efectuando estudios observacionales sobre las válvulas pulmonares y las aórticas descelularizadas que están subvencionados por la Comisión Europea y que sirven también para difundir a nivel europeo dichas tecnologías (11).

En resumen, se puede constatar que este nuevo método para el reemplazo valvular aórtico es otro tratamiento posible que pueda representar una alternativa ante todo para los pacientes jóvenes, las pacientes con el deseo de tener hijos así como para los pacientes con contraindicaciones a la implantación de prótesis valvulares mecánicas.

 

 

Válvulas cardíacas de origen xenogénico – válvulas de tejido animal, autoinjerto según la operación de Ross – reemplazo de la válvula aórtica por la válvula pulmonar propia del paciente, homoinjerto – válvula obtenida de donante humano, IT – ingeniería tisular (TE por sus siglas en inglés, tissue engineering), EARRt (abreviatura de la expresión inglesa extended aortic root replacement) – reemplazo simultáneo de la aorta ascendente.

 

 

Samir Sarikouch, Igor Tudorache, Serghei Cebotari, Alexander Horke, Axel Haverich*

Departamento de cirugía cardíaca, torácica, trasplantadora y vascular de la Escuela de Medicina de Hannover, Alemania (MHH por sus siglas en alemán)

Andreas Hilfiker

Laboratorios Leibniz de investigación en biotecnología y órganos artificiales (LEBAO por sus siglas en alemán) – Cluster de Excelencia REBIRTH, MHH (Escuela de Medicina de Hannover)

*en colaboración con Michael Harder de la compañía corlife oHG (sociedad colectiva de Derecho alemán), Hannover (Alemania)

 

Bibliografía

 

1. Svensson LG, Adams DH, Bonow RO, et al.: Aortic valve and ascending aorta guide lines for management and quality measures. Ann Thorac Surg, 2013 Jun; 95(6 Suppl): 1–66.

2. Emmert MY, Weber B, Behr L, et al.: Transcatheter aortic valve implantation using anatomically oriented, marrow stromal cell-based, stented, tissue-engineered heart valves: technical considerations and implications for translational cell-based heart valve concepts. Eur J Cardiothorac Surg, 2014 Jan; 45(1): 61–8.

3. Kasimir MT, Rieder E, Seebacher G, et al.: Decellularization does not eliminate thrombogenicity and inflammatory stimulation in tissue-engineered porcine heart valves. J Heart Valve Dis, 2006 Mar; 15(2): 278–86.

4. Della Barbera M, Valente M, Basso C, Thiene G: Morphologic studies of cell endogenous repopulation in decellularized aortic and pulmonary homografts implanted in sheep. Cardiovasc Pathol, 2015 Mar-Apr; 24(2): 102–9.

5. Neumann A, Sarikouch S, Breymann T, et al.: Early systemic cellular immune response in children and young adults receiving decellularized fresh allografts for pulmonary valve replacement.Tissue Eng Part A, 2014 Mar; 20(5–6): 1003–11.

6. Böer U, Schridde A, Anssar M, et al.: The immune response to crosslinked tissue is reduced in decellularized xenogeneic and absent in decellularized allogeneic heart valves. Int J Artif Organs, 2015 May 7; 38(4): 199–209.

7. Neumann A, Cebotari S, Tudorache I, Haverich A, Sarikouch S: Heart valve engineering: decellularized allograft matrices in clinical practice. Biomed Tech (Berl), 2013 Oct; 58(5): 453–6.

8. Cebotari S, Tudorache I, Ciubotaru A, et al.: Use of fresh decellularized allografts for pulmonary valve replacement may reduce the reoperation rate in children and young adults: early report. Circulation, 2011 Sep 13; 124(11 Suppl): 115–23.

9. Sarikouch S, Horke A, Tudorache I, et al.: Decellularized Fresh Homografts for Pulmonary Valve Replacement: A Decade of Clinical Experience. EACTS, October 2015: Abstract ID 6984.

10. Tudorache I, Horke A, Sarikouch S, et al.: Decellularized homografts for aortic valve and aorta ascendens replacement. EACTS, October 2015: Abstract ID 7380.

11. www.arise-clinicaltrial.eu ; www.espoir-clinicaltrial.eu.

12. Sievers HH, Stierle U, Charitos EI, et al.: A multicentre evaluation of the autograft procedure for young patients undergoing aortic valve replacement: update on the German Ross Registry. Eur J Cardiothorac Surg, 2015 Feb [Epub ahead of print].

13. El-Hamamsy I, Eryigit Z, Stevens LM, et al.: Long-term outcomes after autograft versus homograft aortic root replacement in adults with aortic valve disease: a randomised controlled trial. Lancet, 2010 Aug 14; 376(9740): 524–31.

 

 

 

Traducción al español de Irina Schulthess.